Die Serie basiert grob auf dem Roman "Darkly Dreaming Dexter" von Jeff Lindsay und erzählt die Geschichte eines sonderbaren jungen Mannes, namens Dexter Morgan, gespielt von Michael C. Hall. Als Vierjähriger wird der junge Dexter von Harry Morgan (James Remar), einem hochangesehenen Polizisten, adoptiert, nachdem seine Mutter, eine Drogendealerin, von einem Mörder mit einer Kettensäge getötet wurde, der von von einem Konkurrenten der Mutter angeheuert wurde. Dexter war gezwungen, das Massaker mit anzusehen und verbrachte zwei Tage und Nächte in einem Schiffscontainer voller Blut, in dem seine Mutter getötet wurde. Dieses Erlebnis traumatisiert den jungen Dexter und löst außerdem einen fast nicht zu beherrschanden Drang nach Gewalt aus. Harry bringt ihm bei, seinen Blutdurst in die richtigen Bahnen zu lenken und seine Spuren zu verwischen. Unter dem "Code von Harry" arbeitend, jagt er nachts Verbrecher, die durch die Maschen des Gesetzes schlüpfen konnten, um seinen Blutdurst auf eine "konstruktive Art und Weise" zu stillen. Von seinen Opfern sammelt er Blutstropfen, die er auf Objektträgern in einem Schacht oberhalb der Klimaanlage in seiner Wohnung aufbewahrt. Tagsüber jagt er zusammen mit seinen Kollegen vom Miami-Metro Police Department, zu denen unter anderem seine Adoptivschwester Debra (Jennifer Carpenter) gehört, einen Serienmörder, "Ice Truck Killer" genannt. Dieser hat offenbar Dexters Geheimnis herausgefunden und schleicht sich immer weiter in sein Leben ein, indem er Dexter Nachrichten zukommen lässt und versucht, ihn zu manipulieren. Der Ice Truck Killer ist ihm ähnlicher und näher, als er glaubt...