In Dollhouse geht es um eine junge Frau namens Echo (Eliza Dushku), die einer geheimen Untergrundorganisation angehört, die Menschen mit neuen Persönlichkeiten ausstatten kann, indem sie Persönlichkeit, Erinnerungen und besondere Fähigkeiten aus dem Gedächtnis der sogenannten "Aktiven" entfernen und stattdessen mit anderen Erinnerungen und Fähigkeiten ausstatten. Echo ist eine dieser Aktiven, die immer wieder zu anderen Personen werden und angeblich freiwillig fünf Jahre ihres Lebens aufgaben, um am Ende eine große Summe an Geld für ihre Zeit im Dollhouse zu erhalten und sich gleichzeitig nicht an jene Zeit erinnern werden. Die Aktiven werden vom Dollhouse an einflussreiche und wohlhabende Menschen "vermietet", die sie für bestimmte Jobs, Verbrechen, Fantasien und andere Einsätze benötigen. Je nach Einsatzgebiet werden die Aktiven dann jeweils mit der passenden Persönlichkeit ausgestattet, um ihre Aufgabe zu erfüllen. Die Zeit, in der sie nicht im Einsatz sind, verbringen die Aktiven im Dollhouse, wo sie in einem kinderähnlichen Gemütszustand leben...