JERICHO erzählt davon was passiert, wenn plötzlich ein Atompilz am Horizont erscheint und eine kleine, freidvolle Stadt in Kansas ins Chaos stürzt. Vollständig isoliert kämpfen die Einwohner um den zusammenhalt der Gemeinschaft und fragen sich, ob sie die einzigen Überlebenden Amerikaner sind. Ohne Kommunikationsmöglichkeiten mit der Außenwelt und mit andauernden Stromausfällen geraten die Bewohner von Jericho an den Rand ihr physischen und psychichen Fähigkeiten.

Die Stadt droht, im Chaos auseinander zu brechen... Jake Green (Skeet Ulrich), ist der rebellische Sohn des Bürgermeisters und wird zum unfreiwilligen helden als er einen verunglückten Schulbus wieder sicher in die Stadt bringt und das Leben einer Schülerin rttet. Bürgermeister Johnston Green (Gerald McRaney) ist zuerst nicht besonders glücklich über die Rückkehr seines "missratenen" Sohnes, hat nun aber alle Hände voll zu tun, damit die Stadt nicht in Gewalt und Chaos versinkt. Johnstons Frau, Gail (Pamela Reed), ist die starke, charismatische First Lady der Stadt und vermittelt immer wieder zwischen ihrem mann und ihrem Sohn. Auch der politische Gegner des Bürgermeisers, Gray Anderson (Michael Gaston), ist sich der Gefahr bewusst und beschließt, seine persönlichen Gefühle hinten an zu stellen und sich ganz um das Wohlergehen der Stadt zu kümmern. Obwohl der Atompilz in einiger Entfernung der Stadt zu sehen war, verändert er das Leben aller Einwohner. Unter ihnen ist auch der nicht sonderlich beliebte, 16jährige Dale Turner (Erik Knudsen), der in einer Wohnwagensiedlung aufgewachsen ist und seine Eltern durch die Anschläge verloren hat. Robert Hawkins (Lennie James), ein seltsamer Fremder, der sich selbst als ehemaligen Polizisten ausgibt, entpuppt sich als wahres Mädchen für alles und hilft mit vollem Einsatz mit, die ordnung in Jericho wieder herzustellen. Heather Lisinski (Sprague Grayden) ist eine junge Grundschullehrerin, die ebenfalls bei dem Schulbus-Unfall verletzt wurde. Weitere Charaktere der Serie sind Emily Sullivan (Ashley Scott), Jakes alte High-School-Jugendliebe, Bonnie Richmond (Shoshannah Stern), eine hübsche hörbehinderte 17jährige und ihr Bruder Stanley (Brad Beyer), Jakes bester Freund aus früheren Tagen.