Die Simpsons leben in der kleinen Stadt Springfield, irgendwo in Amerika. Familienoberhaupt Homer Simpson (Dan Castellaneta) ist übergewichtig, vergnügungssüchtig und nicht besonders clever, arbeitet allerdings trotzdem als Sicherheitsinspektor im Kerkraftwerk von Charles Montgomery Burns (Harry Shearer). Seine Frau Marge (Julie Kavner) schmeißt unterdessen den Haushalt und versucht dabei die perfekte Hausfrau und Mutter für ihre drei Kinder zu sein. Der älteste Sohn der Familie, Bart (Nancy Cartwright) ist für seine wilden Streiche berühmt und berüchtigt und wie sein Vater nicht sonderlich intelligent, während seine kleine Schwester Lisa (Yeardley Smith) als Klassenbeste der Liebling ihrer Lehrer ist. Die jüngste Tochter Maggie hat (bis auf seltenste Ausnahmen) noch kein Wort gesprochen, erweist sich allerdings immer wieder aufs neue als ausgesprochen cleveres Mädchen.

In bisher 450 Episoden und einem Kinofilm erleben die "Simpsons" und ihre unzähligen Freunde und Verwandte so manch unglaubliches Abenteuer...